El mal de Alzheimer (mA) es la forma más común de demencia. De acuerdo con estimaciones de la OMS alrededor de 50 millones de personas en el mundo sufren algún tipo de demencia. Entre el 60 y el 70% de las mismas son causadas por el mA, con la incorporación de entre 6 y 7 millones de nuevos casos cada año debidos a esta enfermedad. En nuestro país se estima que más de 300.000 personas padecen mA lo que naturalmente la convierte en una prioridad para la salud pública.

La demencia es la condición clínica observada como resultado de una cascada de eventos acumulativos que empieza muchos años antes de la aparición de los primeros síntomas. A principios de los años 90, John Hardy y Gerald Higgins propusieron la ?Hipótesis de la Cascada Amiloidea?. Esta hipótesis ha sido el modelo teórico que organizó las investigaciones y la comprensión del desarrollo fisiopatológico de esta enfermedad. Según la misma, en el mal de Alzheimer pueden establecerse tres estadíos o fases distintas.

La primera, es una fase pre-sintomática durante la cual no se percibe pérdida de habilidades cognitivas en los individuos. Aparentemente, esta etapa se inicia a partir de un problema en el procesamiento de la Proteína Precursora Amiloidea (PPA) y una dificultad en la remoción extracelular de la proteína ?-Amiloidea (?A). Al acumularse, esta proteína forma distintos tipos de agregados: oligómeros ?A, protofibrillas, fibrillas ?A y la acumulación de estas últimas forman la placa ?A (Fig.1). Este depósito puede llegar a provocar los primeros signos de neuroinflamación y activación microglial.

En la segunda etapa o fase prodrómica, los individuos experimentan los primeros síntomas (típicamente déficit en la memoria episódica), configurándose el cuadro de Deterioro Cognitivo Leve (DCL). La evidencia experimental sugiere que una de las piezas claves para la comprensión de esta etapa es la proteína Tau. Esta proteína se encuentra asociada al sistema de microtúbulos del citoesqueleto ayudando a mantener la estructura e integridad de las neuronas y, por lo tanto, juega un papel esencial en el sistema de transporte de sustancias y nutrientes a lo largo de axones y dendritas. La proteína Tau recibe varias modificaciones post-traduccionales pero su hiperfosforilación produce alteraciones en el plegamiento y una tendencia a la auto-agregación en estructuras filamentosas helicoidales, comúnmente llamadas ovillos de Tau, que interrumpen el flujo normal de nutrientes intracelulares, provocando la muerte de las neuronas (Fig.2).

Finalmente, como consecuencia de la acumulación de lesiones provocadas a lo largo de los años por la amiloidosis, la activación microglial, la neuroinflamación y la pérdida neuronal se llega a la última fase del mA, la demencia. En esta etapa la corteza se encuentra seriamente dañada y el cerebro se encoge drásticamente como consecuencia de la pérdida de un gran número de neuronas. Es así que las personas que padecen Alzheimer avanzado pierden la capacidad de reconocer a sus seres queridos y de cuidarse a sí mismos (Fig 3 y 4).

Hace casi treinta años Hardy y Higgins definieron los rudimentos del modelo de la progresión espacio temporal de la enfermedad de Alzheimer. Esta idea actuó como un verdadero prisma a través del cual observamos la patología. Sobre este esqueleto se fueron añadiendo nuevos elementos, como por ejemplo: la expansión priónica del mal plegamiento de la proteína Tau hacia neuronas distantes de forma trans-sináptica, o el rol de la Apolipoproteína E (ApoE) en evitar la eliminación de la proteína ?A y la iniciación de la microgliosis. Sobre este modelo construimos marcadores biológicos para realizar observaciones: los trazadores PET para observar depósitos de placa ?A (como el 11C-PiB, el 18F-Florbetapir o el 18F-Florbetaben), la cuantificación del fragmento ?A42 y de Tau en líquido cefalorraquídeo, trazadores PET para obtener imágenes de los depósitos de Tau (como el 18F-MK-6240), la 18F-FDG para la evaluación del metabolismo cerebral y por último el uso de la resonancia magnética para la observación del cambio morfológico una vez asentada la patología. Entre estos marcadores biológicos, aquellos basados en técnicas PET-TC o PET-RM son los menos invasivos y los únicos capaces de marcar simultáneamente la ubicación temporal y anatómica de los depósitos de placa ?A y de la acumulación de fibrillas de la proteína Tau.

Por último, desde este modelo se diseñaron distintas terapias para evitar o ralentizar el proceso neurodegenerativo. Sin embargo, y a pesar décadas de inversión de la industria farmacéutica, numerosos ensayos clínicos de productos terapéuticos en fase 3 fallaron en demostrar beneficios; lo que nos recuerda que los modelos sólo eso son: apenas nuestras representaciones racionales de una realidad que siempre se escapa más compleja. Actualmente, el diagnóstico y la estadificación con los trazadores PET más precisos, a lo sumo, pueden situarnos en la fecha y el lugar de un otoño en el que irremediablemente veremos las hojas caer de la misma manera una y otra vez. Es probable entonces, que la mayor utilidad que puedan brindarnos los trazadores PET hoy se encuentre dentro del marco de ensayos clínicos, ayudándonos a seleccionar pacientes y a evaluar la efectividad de posibles nuevas terapias. Tal vez en un futuro cercano podamos incorporar trazadores PET para evaluar el rol de la enzima Glucógeno Sintasa Quinasa 3 (GSK3) o de la Proteín Quinasa A (PKA) y resulten ser estas las piezas claves faltantes para lograr la eficacia terapéutica del modelo. O tal vez, se necesiten trazadores distintos, nuevos prismas, que nos ayuden a cambiar el paradigma de la comprensión del mal de Alzheimer.